2021年9月3日下午，我國生物醫藥行業(yè)的領(lǐng)軍企業(yè)、國務(wù)院國資委直屬央企、中國首款獲批附條件上市新冠病毒疫苗生產(chǎn)者——中國生物技術(shù)股份有限公司，與鄭州大學(xué)簽署新藥創(chuàng )制戰略合作框架協(xié)議，雙方共同開(kāi)發(fā)由生命科學(xué)學(xué)院分子免疫學(xué)研究團隊研制出的新冠肺炎亞單位蛋白質(zhì)疫苗。

由張改平院士指導、王愛(ài)萍教授團隊研制的疫苗，得到了國家權威部門(mén)的認可，這意味著(zhù)其所在的實(shí)驗室進(jìn)入到新冠疫苗研究水平的第一梯隊。和我國疫苗領(lǐng)軍企業(yè)的攜手，標志著(zhù)研究成果向產(chǎn)業(yè)化邁出了堅實(shí)的一步，也意味著(zhù)鄭州大學(xué)將在阻擊新冠肺炎疫情的戰場(chǎng)上為中國乃至人類(lèi)社會(huì )的最終勝利增加一枚新的籌碼。

王愛(ài)萍教授是鄭州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授、博士生導師、河南省免疫生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗室主任，主要從事分子免疫學(xué)及免疫學(xué)快速檢測技術(shù)和新型疫苗的研究，獲得國家科技進(jìn)步二等獎1項、河南省科技進(jìn)步獎6項，獲國家授權發(fā)明專(zhuān)利15件，發(fā)表SCI論文及核心期刊研究論文100余篇。

王愛(ài)萍對科研工作有著(zhù)冷靜而深刻的認知，她告訴我們：“科研是一份熱愛(ài)、一份投入、一份執著(zhù)！”在與我們對話(huà)過(guò)程中，她始終面帶微笑，對團隊的研究成果充滿(mǎn)自信，并用一系列國家權威部門(mén)的數據展示了疫苗優(yōu)秀的效果：284萬(wàn)的抗體水平，十萬(wàn)以上的中和效價(jià)，同時(shí)覆蓋原始株、Delta、Gamma、Beta。

看著(zhù)置物架上的藥品，我們不由得心生感慨：隨著(zhù)這些藥品越來(lái)越多地與相關(guān)企業(yè)平臺合作，走向市場(chǎng)并實(shí)現產(chǎn)業(yè)化，未來(lái)，每一種藥品都可能是一個(gè)改變人類(lèi)生存的故事，而王愛(ài)萍和她的團隊，就是觸發(fā)或開(kāi)啟這些改變人類(lèi)生存和生活故事的人。

理想疫苗，助力高效防疫

2021年下半年，德?tīng)査《敬笠幠８腥緛?lái)襲，截至11月10日，本輪疫情波及20個(gè)省份，全國累計報告新增本土陽(yáng)性病例達千例以上，伴之而來(lái)的是司空見(jiàn)慣的防控措施：全員核酸與全域封控。與上半年有所不同的是，在下半年的數次多地區感染事件中，民間對全員核酸檢測、新冠疫苗接種、加強針接種提出了很多問(wèn)題。

顯然，在能夠治愈新冠的特效藥出現之前，疫苗將是承載無(wú)數人對恢復到2019年前“正常生活”期盼的最為重要的一個(gè)寄托——新冠作為一種傳染性極強的新型病毒，在特效藥出現前，多數病人需要專(zhuān)業(yè)醫護人員根據個(gè)體情況確定診療方案，這意味著(zhù)，一旦疫情大規模爆發(fā)，將極大沖擊相關(guān)地區的醫療系統和社會(huì )穩定。所以，在無(wú)法滿(mǎn)足“與病毒共存”的安全條件之前，中國多數地區仍有很大可能會(huì )出現下一次全員核酸或全域封控。

“嚴格封控并不是應對疫情的最優(yōu)方案，在抵御新冠的防線(xiàn)上，疫苗是最重要的組成部分，研發(fā)最為理想的疫苗并且進(jìn)行大規模接種，有可能結束當前經(jīng)常封控的局面。”王愛(ài)萍說(shuō)。王愛(ài)萍介紹，“評估新冠疫苗有效性的重要指標之一是受試者體內抗體的含量，在我們看來(lái)，效價(jià)強度較高、能以微量藥物達到百分百防護效果的疫苗，才能是理想的疫苗”。

這種評價(jià)標準來(lái)自中國工程院院士、分子免疫學(xué)與抗體工程研究所的主持者張改平。2017年，他在文章中提到“免疫次數多、免疫劑量大，會(huì )使動(dòng)物機體免疫系統承受壓力過(guò)大，從而導致免疫保護效果欠佳”。基于此，他決定研制“新概念疫苗”，又稱(chēng)為“超級疫苗”，即“精確、微量、純化、安全、高效”的疫苗。

“所謂的‘超級精準’，就是人體需要什么樣的免疫，就利用疫苗去精準啟動(dòng)。滅活病毒的表面會(huì )有數百種蛋白質(zhì)，被注入人體后，人體就會(huì )對它們起反應，但是實(shí)際上可能只有一種免疫反應能夠對該病毒起殺滅作用，而其他反應則會(huì )導致人體出現副作用。我們研制的目的就是要讓藥物到達精確的結構位點(diǎn)，用最少量的抗原去靶向啟動(dòng)免疫反應，有效啟動(dòng)免疫應答不浪費免疫潛力，能夠應對病毒的變異，這就是張改平院士所說(shuō)的‘力爭把特定疫苗做到最高境界’”，王愛(ài)萍說(shuō)。

新冠疫情暴發(fā)后，這一概念被王愛(ài)萍及其團隊運用于疫苗研發(fā)中，現在，研究所研制的疫苗在動(dòng)物免疫試驗中表現突出：三種抗原均可誘導高水平的中和抗體產(chǎn)生，效價(jià)強度可達到上百萬(wàn)，甚至超過(guò)檢測上限，并均已完成實(shí)驗室藥效學(xué)評價(jià)和P3實(shí)驗室的動(dòng)物攻毒保護實(shí)驗，在動(dòng)物攻毒保護實(shí)驗中實(shí)現百分百保護的良好效果。

“我們相信我們的疫苗能夠為減輕國際防控壓力提供新的價(jià)值點(diǎn)。不僅僅是新冠疫苗，我們對多種病毒疫苗包括登革熱、SARS等都有研究，主要是作為技術(shù)儲備，以保證一旦有意外出現，能夠在短期內為國民的健康建立起防線(xiàn)，這是我們實(shí)驗室的工作目的之一”，王愛(ài)萍告訴我們。

疫苗研發(fā)，仍有很長(cháng)的路要走

新冠病毒是高度糖基化（其糖基化位點(diǎn)是艾滋病毒的2倍以上，因此更容易產(chǎn)生突變）的一種RNA病毒，是除SARS和MERS外人類(lèi)所遭遇的第三種可通過(guò)物種傳播而導致人類(lèi)大規模感染的冠狀病毒，在其出現之前，并沒(méi)有成功上市的同類(lèi)病毒疫苗。由于對病毒致病性、感染過(guò)程以及在人體內的應答過(guò)程較陌生，因此疫苗研發(fā)過(guò)程中也是困難重重。

世衛組織數據顯示，截至2021年1月，世界范圍內“處于臨床試驗階段的疫苗共有64種，處于臨床前研究階段的疫苗有173種”。這是一場(chǎng)人類(lèi)與病毒之間的戰爭，疫苗是這場(chǎng)戰爭中的首要戰略物資。美國杜克大學(xué)全球健康創(chuàng )新中心在《The Launch and Scale Speedometer》中指出，“以2劑疫苗估算，大約需要110億劑新冠疫苗，才能使世界70%的人口接種新冠疫苗并達到實(shí)現群體免疫的門(mén)檻”，而考慮到目前國際上疫苗分配中所出現的諸多不平等因素，這一數據可能還會(huì )更高。可以說(shuō)，無(wú)論是從防疫效果還是從現有產(chǎn)能來(lái)看，新冠疫苗的研發(fā)都還有較長(cháng)的路要走。

王愛(ài)萍和她的團隊正在這條道路上探索，但她并不認為這條路是艱難的。理性地看待問(wèn)題、以專(zhuān)業(yè)能力為導向是她對待科研工作的態(tài)度，這樣的態(tài)度也讓她在應對不確定的科研工作時(shí)有更加平和的心態(tài)。“以新冠疫苗開(kāi)始，我們正在對常見(jiàn)的重大疫病疫苗進(jìn)行系列升級，它是我們疫苗研發(fā)的一個(gè)突破口。這份工作在我們的能力范圍以?xún)龋覀兙蜁?huì )去做。免疫學(xué)是一個(gè)體系，我們需要按部就班地向前走，沒(méi)有太多的特殊性。”她說(shuō)。除了新冠疫苗的研發(fā)外，單克隆抗體藥物也是該研究所的重點(diǎn)研究領(lǐng)域，也是突破性相對更強的一個(gè)。

單克隆抗體藥物的作用機制是“當機體存在著(zhù)某種抗原表達的時(shí)候，用一個(gè)靶向藥物來(lái)針對抗原表達，形成抗原、抗體結合，從而讓這種抗原失活”。抗體針對相對應的病毒抗原有高特異性和高親和性，使得相較于其它藥物，它的功效更為顯著(zhù)，對治療惡性腫瘤、自身免疫疾病等有巨大療效。

這是一個(gè)與難以應付的對手搶奪生命的研究領(lǐng)域，因此潛藏著(zhù)難以估量的價(jià)值。丁香學(xué)術(shù)認為抗體藥物“預計到2035年將會(huì )產(chǎn)生3000億美元的市場(chǎng)價(jià)值”。但困難同樣顯著(zhù)。抗體分子的分子量較大，結構復雜，由于生物機制的復雜性，單抗藥物的制備涉及到細胞融合、雜交瘤抗體技術(shù)和靶標篩選等，其技術(shù)壁壘較高。目前，我國的抗體藥市場(chǎng)仍以進(jìn)口品種為主，售價(jià)極為高昂。

在長(cháng)期的研究中，王愛(ài)萍及其團隊在張改平院士的領(lǐng)導下已經(jīng)構建了能高效分泌表達復雜蛋白的大腸桿菌表達菌株、抗PD-1抗體定向進(jìn)化噬菌體展示庫和篩選全人源抗PD-1單克隆抗體。但實(shí)驗室里的成果只是萬(wàn)丈高樓的第一層，這個(gè)領(lǐng)域的前方還存在無(wú)數的不確定和競爭對手。王愛(ài)萍對此也早有心理準備：“免疫學(xué)存在很多程式化的東西，但并不是說(shuō)按部就班就一定能做出成果，科技創(chuàng )新是科研工作者不懈的追求！”她認為科學(xué)需要允許失敗，但一定不是放棄的方式！“科研，需要很多的積累和嘗試，才能逐漸向你的目標靠近。”她說(shuō)。

成果轉化，開(kāi)啟產(chǎn)業(yè)化新征程

2020年2月初期，研究所研制出一款新冠快速檢測試紙，能在1-3分鐘完成新冠的檢測，使用方便、成本低廉。鄭州大學(xué)、河南農業(yè)大學(xué)以及國內很多院校都曾使用該產(chǎn)品來(lái)保證師生的順利復學(xué)。數月后，研究所共研制出3種檢測試紙：IgG、IgM、IgM/IgG抗體檢測試紙和5種核酸檢測方法：普通PCR核酸擴增、Real time-PCR、雙引物Real time-PCR、 LAMP-CRP 核酸檢測試紙、RAA-CRP核酸檢測試紙。這些試紙基本上都是無(wú)償捐贈給高校、市地政府部門(mén)、醫院、上市公司等眾多單位，累計已有二十余萬(wàn)份，在對疫情的診斷與治療、實(shí)時(shí)監控等大規模行動(dòng)中作出了重要貢獻。

不到1分鐘的時(shí)間，無(wú)需任何試劑和設備就可完成檢測和診斷，像這樣的產(chǎn)品還有很多，都靜靜地躺在實(shí)驗室內的藥品架上。每一種藥物簡(jiǎn)潔的包裝背后都代表著(zhù)該研究所對某一類(lèi)病毒所做的深入研究與攻克工作，如HPV、非洲豬瘟病毒、O型口蹄疫等。其中有許多產(chǎn)品都已經(jīng)過(guò)實(shí)踐驗證，但它們中的大多數只是作為樣品被保存在這里，離產(chǎn)業(yè)化還有一定的距離。“之前我們更多是在學(xué)術(shù)上進(jìn)行突破，很少會(huì )去考慮產(chǎn)業(yè)化的事情。”她說(shuō)。

免疫學(xué)研究領(lǐng)域經(jīng)常性被稱(chēng)作“諾貝爾生理學(xué)和醫學(xué)獎最偏愛(ài)的領(lǐng)域”。病原菌與宿主之間的復雜關(guān)系里，隱藏著(zhù)揭示生命活動(dòng)規律和幫助人類(lèi)對抗自身免疫系統疾病，如癌癥等可怕病魔的關(guān)鍵。這種特殊性讓免疫學(xué)的大多數前沿課題都具備與醫學(xué)產(chǎn)業(yè)的直接聯(lián)系，在促進(jìn)生物健康方面有難以估量的價(jià)值。上世紀末，免疫學(xué)在國外已經(jīng)如火如荼，王愛(ài)萍從倫敦大學(xué)歸來(lái)進(jìn)入鄭州大學(xué)后，發(fā)現學(xué)院還沒(méi)有開(kāi)設免疫學(xué)的課程，她便申請開(kāi)設了免疫學(xué)和免疫學(xué)綜合實(shí)驗課程，至今近20年一直堅持在教學(xué)一線(xiàn)，免疫學(xué)團隊也在她的帶領(lǐng)下發(fā)展、壯大。

在多年的潛心研究下，王愛(ài)萍及其團隊已經(jīng)站在免疫學(xué)研究的前沿，也為成果轉化找到了另一條路。與中國生物的合作是王愛(ài)萍及其團隊的新的開(kāi)始，也是實(shí)驗成果可能走向市場(chǎng)的新開(kāi)始。“我們開(kāi)始考慮，通過(guò)企業(yè)去將我們的研究成果真正推入市場(chǎng)，來(lái)實(shí)現已經(jīng)成熟的產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化，服務(wù)產(chǎn)業(yè)和社會(huì )，這些產(chǎn)品在這里放著(zhù)太可惜了！”王愛(ài)萍感嘆道。（文：馮嘉）

王愛(ài)萍教授和團隊成員

王愛(ài)萍教授團隊研發(fā)的試紙